Përdorimi i medikamenteve të ndryshme me bazë të përbërësve mineral dhe bimor, daton që nga parahistoria. Paul Ehrlich e përshkroi substancën e parë alkiluese në vitin 1898, por sipas disa historianëve mjekësorë pas zbulimit të salversanonit dhe aplikimit të tij në trajtimin e sifilizit në vitin 1920, ai konsiderohet si babai i kimioterapisë. Atëherë fillojnë edhe mendimet e para rreth zhvillimit të mundshëm të barnave të tjera, të cilat do të mund të aplikoheshin në trajtimin e sëmundjeve sistemike infektive dhe tumoreve.
Megjithatë, përdorimi i parë në mjekësi i substancave kimike (barnave) për trajtimin e kancerit, filloi në fillim të shekullit të 20-të.
Ilaçi parë i mundshëm për trajtimin e tumoreve, i cili u zbulua në vitin 1919, ishte iperi sulfurik, i cili fillimisht nuk ishte i dedikuar për këtë qëllim. Iperi përdorej si mjet i bombave kimike në Luftën e Dytë Botërore. Gjatë operacioneve luftarake në atë periudhë, tek një grup njerëzish që ishin ekspozuar aksidentalisht në iperit, më vonë u vërtetua një numër shumë i vogël i leukociteve (qelizave të bardha të gjakut). Ky fenomen shpejt gjeti aplikim në mjekësi, me shpjegimin se substanca e cila e pengon rritjen e shpejtë të qelizave të bardha të gjakut, mund të ketë efekt të ngjashëm edhe mbi qelizat e kancerit.
Në vitin 1940, disa pacientë me limfomë të avancuar e morën këtë ilaç në mënyrë intravenoze, pas së cilës u përmirësua shëndeti i tyre, megjithëse ishte i përkohshëm (zgjati vetëm disa javë), ishte i rëndësishëm për aplikimin e mëtejshëm të kësaj lloj terapie. Kjo përvojë çoi në kërkime të reja, të cilat synonin zbulimin e substancave të tjera që mund të kishin efekte të ngjashme ndaj qelizave tumorale.
Gjatë vitit 1956, filloi aplikimi i litiumit në terapinë për trajtimin e tumoreve. Ky zbulim njoftoi periudhën moderne të kimioterapisë. Aplikimi i kimioterapisë së kombinuar, citostatikët me mekanizma të ndryshëm të veprimit dhe toksicitetit, kanë çuar në sukses edhe në trajtimin e leukemisë dhe limfomës së Hodgkin-it në periudhën prej vitit 1960 deri në vitin 1970, ndërsa diku më vonë edhe në trajtimin e tumoreve të testikujve, kancerit të gjirit dhe tumoreve tjera të forta. Gjatë kësaj periudhe, aplikimi i citostatikëve kryesisht u fokusua në trajtimin e limfomave dhe leukemisë. Në atë kohë, pothuajse gjysma e fondeve të shoqatave kombëtare për sëmundjet malinje u shpenzuan në eksplorimin e citostatikëve të rinj.
Heterogjeniteti i qelizave tumorale është identifikuar si një pengesë e madhe për suksesin dhe efektivitetin e kimioterapisë, ndërsa kombinimi i ilaçeve e mposhte atë pjesërisht. Trajtimi i kombinuar me aplikimin e ndërhyrjes kirurgjikale, citostatikëve dhe radioterapisë është treguar i dobishëm në trajtimin adjuvant të pacientëve me kancer të gjirit. Përdorimi i trajtimit të përzier dhe përdorimi i qasjes multidisiplinare të mjekëve nga specialitete të ndryshme, ka rezultuar me progres të madh në onkologji, përfshirë edhe pranimin e onkologjisë mjekësore si një nën specialitet nga Bordi Amerikan i mjekësisë interne në vitin 1973.
