Користењето на различни лекови на база на минерални и билни состојки датира уште од праисторијата. Пол Ерлих ја опишал првата алкилирачка супстанца 1898 година и според некои историчари на медицината, тој се смета за татко на хемотерапијата, по отркивањето на салверсанот и неговата примена во лекување на сифилисот во 1920 година. Тогаш почнуваат и првите размислувања за можен развој и на други лекови, кои би можеле да бидат применети во лекување на системските заразни болести и тумори.
Меѓутоа, првата медицинска употреба на хемиски сусптанци (лекови) за третман на рак, почнуваат на почетокот на 20 век.
Првиот можен лек за лекување на тумори, кој е откриен 1919 година бил сулфурен иперит, кој првобитно не бил наменет за таа цел. Иперитот е користен како средство за хемиска борба во Втората светска војна. За време на воените операции во тој период, кај група луѓе кои случајно биле изложени на иперит, подоцна бил утврден многу низок број на леукоцити (бели крвни зрнца). Оваа појава многу брзо наоѓа примена во медицината, со образложение дека сусптанцата која го пореметува брзиот раст на белите крвни зрнца може да има слично влијание и на клетките на ракот.
Во 1940 година, неколку пациенти со напреднат лимфом, го добиле овој лек интравенски, по што нивната здравствена состојба се подобрила, и иако тоа било привремено (траело само неколку недели), било значјано за понатамошна примена на овој вид на терапија. Ова искуство довело до нови истражувања со насока на откривање и на други супстанци кои може да имаат слични ефекти против клетките на туморот.
Во текот на 1956 година во терапијата за лекување на туморите почнува примената на литиумот. Ова откритие го најавува модерниот период на хемотерапијата. Примената на комбинирана хемотерапија, цитостатици со различни механизми на делување и токсичност, довела до успех и во лекувањето на леукемија и Хочкинов лимфом во периодот од 1960 до 1970 година, а нешто подоцна и во лекување на тумори на тестиси, рак на дојка и други цврсти тумори. Во овој период примената на цитостатиците главно била фокусирана на лекување на лимфоми и леукемија. Во тоа време околу половина од средствата на националните здруженија за малигни болести биле трошени во истражување на нови цитостатици.
Хетерогеноста на туморните клетки, идентификувана е како главна препрека за успешноста и ефикасноста на хемотерапијата, а комбинацијата на лекови, делумно ја совладала. Комбинираниот третман со примена на оперативен зафат, цитостатици и радиотерапија се покажал корисен во адјувантното лекување на болни со рак на дојка. Употребата на мешовито лекување и употребата на мултидисциплинарен пристап на лекари од различни специјалности, резултирал со голем напредок во онкологијата, вклучувајќи го и прифаќањето на медицинската онкологија како призната субспецијалност од Американскиот Одбор за интерна медицина во 1973 година.
